年Pavlakis等报道了首例MEIAS综合征患者，该患者以脑卒中样发作和高乳酸血症为主要特点。后发现其热点突变为mtDNAAG突变。MELAS综合征临床表型及遗传基因有广泛的异质性，累及的组织和器官包括脑、肌肉、内分泌腺、胃肠道、肝脏、肾脏以及心脏等。
病因和发病机制
发生在线粒体病背景下的脑卒中样发作可由传统的缺血性血管机制导致，也可由大脑能量衰竭造成非缺血性血管机制引起。缺血性血管机制学说即线粒体血管病学说，该学说最早由Ohama等提出并通过病理形态学证实，表现为在肌肉、大脑以及小脑等小血管壁平滑肌细胞和内皮细胞出现异常线粒体沉积；Tay等报道了一对死于大血管破裂的MELAS综合征母子，发现其大血管平滑肌中mtDNAAG突变比例明显高于外周血，也支持线粒体血管病的学说。但该机制不能解释脑卒中样病灶非血管分布的特点以及单光子发射型计算机断层扫描(SPECT)所见的充血和血管源性水肿。非缺血性神经血管细胞学说主要由日本学者Iizuka和Sakai通过十多年的临床研究提出，为区别人们一直认为脑缺血性改变是导致MEALS脑卒中样发作的观点而命名为非缺血性神经血管细胞机制。Iizuka和Sakai通过对MELAS综合征患者临床、影像和脑电图(EEG)研究发现，MELAS综合征患者脑卒中样发作的病理生理机制主要是由于神经元过度兴奋、毛细血管通透性增加、过度灌注以及神经元易损所致，其核心作用是由神经元过度兴奋引起。年Iizuk等通过对6例MEALs患者共18次脑卒中样发作急性期进行连续的临床影像学研究；同时采用SPECT对5例MELAS综合征患者在慢性期对乙酰唑胺的局灶性脑血管反应(regionalcerebrovas-cularreactivity，rcVR)研究发现，进行性皮质扩展性损害伴血管源性水肿、局灶性的周期性癫痫样放电、过度灌注及亚急性期的皮质层样坏死是急性脑卒中样病变的主要特点；而慢性期SPECT研究结果显示正常的枕叶皮质以及既往枕叶皮质受累的区域均发现低灌注现象；所有患者的枕叶皮质rCVR都相对保留。研究结果进一步证实脑卒中样发作是由于神经元的过度兴奋引起的非缺血性神经血管事件。该学说认为病变区域脑组织毛细血管内皮细胞、神经元及胶质细胞的线粒体功能不良导致病变区域的神经元兴奋性增高，其癫痫样活动使邻近区域神经元去极化并向周围大脑皮质传播，最终导致能量代谢失衡。
临床表型和遗传基因的异质性
临床所见的MELAS综合征患者既有家系发病，也有散发病例，即使是同一家系的不同患者临床特点变异也很大。该病属母系遗传，表现为母系亲属患病的特点；当发育过程中以及体细胞组织内发生基因突变时可能导致散发病例出现。野生型和突变型mtDNA可共存于同一类细胞中，由于携有这种异胞质性的细胞在分裂过程的随机性，其子细胞中突变型mtDNA的比例可发生变化，从而导致临床表型的变异。同样这种变异性又与器官和组织的能量代谢阈值相关，当细胞线粒体产生的能量不足以满足其功能发挥正常作用所需的最低阈值时，突变型mtDNA的症状即可表现出来，脑、骨骼肌、心肌以及胰腺等能量代谢旺盛的器官最先受累。同时，能量代谢异常导致的细胞稳态失调和慢性乳酸酸中毒可诱发脑卒中样发作。由于线粒体病具有遗传基因的多态性，每种综合征除了其常见的热点突变以外，还可发生不同类型的非热点突变。在MELAS综合征患者中，约8O%为mtDNAAG点突变，其他2O%包括mtDNATC、GA、TC和GA等点突变。有文献报道了1例临床确诊的MELAS综合征患者，但未发现上述任何MELAS线粒体靶基因的突变，仅发现编码细胞色素C氧化酶(COX)的亚单位Ⅱ基因上的一个核苷缺失。另外，还有某些患者由其他线粒体基因或核基因异常所致。表明MELAS遗传基因的多态性特点。
临床特点
MELAS综合征表现为多系统受累的特点，主要累及的组织和器官包括中枢神经系统、肌肉、听神经、胰腺、心脏以及肾脏等。家族发病和散发病例均可见到，急性或亚急性起病，1O～40岁发病多见，偶见婴儿和老年发病，部分患者在幼儿期即表现为跑跳速度慢及不耐受疲劳。首发或前驱症状可表现为头痛、抽搐、发热、失语、肢体力弱、视力及听力下降等，常于首发症状出现后的数天或数周内进展为临床神经功能缺损等表现。偏头痛、类偏头痛样症状及癫痫发作是最常见的临床表现，约72％患者可发展为脑卒中样发作。脑卒中样发作症状可出现在疾病的不同时期，且可多次发作。后期主要症状包括偏头痛、偏盲、癫痫、失用、认知病、心肌病变、肾脏疾病以及腹泻和假性肠梗阻等。患者患病初期常无全面的认知功能下降，特异性的认知功能障碍表现比较突出，特别是在视空间、注意力、抽象及灵活性方面。疾病晚期常出现全面的进行性智能下降、人格改变以及精神症状表现。儿童MELAS综合征的发病年龄平均为1O岁左右，首发症状表现为偏头痛样发作和听力丧失。吴哗等对8例儿童MELAS综合征患者的临床表现进行总结发现，其最常见的临床症状是癫痫，其他症状依次为肌无力、多毛、发作性头痛伴呕吐、智能发育迟缓以及身材矮小，而出现视力及听力改变者不足5O%。国外报道的成人发病的MELAS综合征患者以头痛伴呕吐为最主要症状（90%），其次为意识丧失或癫痫(85%)，而认知障碍或痴呆占5O～6O%。随疾病进展可出现以上多种症状的叠加。文献报道青少年发病的MELAS综合征较成年MELAS综合征症状重且预后较差。
生化及电生理特点
血肌酶可正常或轻度增高，血和脑脊液乳酸和丙酮酸可增高，乳酸酸中毒是许多线粒体病的特点。血乳酸及丙酮酸最小运动量试验对诊断MELAS综合征有一定指导意义。目前多采用蹬车试验测定血乳酸和丙酮酸水平。运动前乳酸、丙酮酸水平高于正常值，或运动后5min仍不能恢复正常水平均为异常。乳酸／丙酮酸比值在运动前7或17，运动后7或22对诊断更有意义。部分患者肌电图检查显示为肌源性损害，也有少数出现神经源性损害或两者兼有，周围神经传导速度可减慢。某些患者可出现神经重频刺激波幅递增或递减。视觉诱发电位、脑干听觉诱发电位、体感诱发电位等也可出现异常。心电图检查有时可发现预激综合征或心肌损害的特点。部分性癫痫发作、继发性全身发作以及癫痫持续状态是MELAS综合征患者脑卒中样发作最常见的特征，在脑卒中样发作的急性期可见EEG异常，受累皮质部位可见阵发性异常放电，可见癫痫特有的棘慢综合波及尖慢综合波等，亦可见单侧周期样癫痫放电和局灶样的尖波。动态EEG监测可发现脑的异常放电随病程变化而变化，与局灶的脑血流随时间变化相一致。有关SPECT研究亦证实了这一结果。
结构影像特点头MRI平扫结果显示为单侧或双侧顶、枕、颞叶皮质及皮质下异常信号，以皮质受累为主，白质较轻，病变范围不符合血源性分布。国外文献报道顶、枕叶病灶是颞叶病灶的2倍，是额叶病灶的4倍。作者曾报道14例MELAS综合征患者中累及枕叶及颞13例(92.9%)，而顶叶7例(50.0%)，仅l例累及额叶(7.1%)。急性期可见长T1、长T2信号，亚急性期和慢性期表现为皮质信号不均，呈分层样改变。DWI检查可见急性期相应部位呈高信号，而陈旧病变则无改变。增强扫描显示无明显强化。但随年龄增大和脑卒中样表现的复发缓解，脑萎缩呈进行性加重，表现为脑室、脑池扩大及脑沟增宽。FLAIR像不仅能显示旧病灶，同时可清晰显示皮质层状受累的特点。MRA检查无明显血管狭窄等相关征象。头颅CT检查结果显示，在大脑、小脑和脑干可见多发的低密度灶，强化不明显；底节区、丘脑、小脑齿状核及白质多见钙化灶。
功能影像特点常规的数字减影脑血管造影检查结果多显示正常，但有时可见局部的毛细血管增多或早期的静脉充血，这与急性期乳酸血症导致的血管舒张以及病变区出现高灌注和血管源性水肿有关。在脑卒中样发作早期，氙CT检查可见额叶、枕叶以及分水岭区脑血流的储量下降，而自卒中发作后3h开始到发病后的8个月左右脑病灶区域的脑血流增加。磁共振波谱成像检查结果的特点是在脑脊液以及病变区域的谱线上可见明显的乳酸峰，这一特点可持续至卒中发作后的1年内。N～乙酰天冬氨酸(NAA)作为一种神经代谢的标记物，急性期NAA峰在病变部位可明显下降，随时间推移仅有部分表现正常。有关SPECT研究发现，在急性脑损伤的区域可见局灶性的过度灌注现象，但随病灶的吸收局灶性的过度灌注也会降低；但至亚急性期时皮质层状坏死区域的低灌注尤为明显。另外，在脑卒中样发作期未受累及的近枕叶皮质也可发现低灌注。
病理学特点
肌肉组织(1)光学显微镜下观察：改良Gomori三色(MGT)染色可见破碎样不整红边纤维(RRF)，COX染色可见COX阴性和／或阳性肌纤维，琥珀酸脱氢酶(SDH)染色可见破碎样蓝纤维以及血管SDH反应增强。骨骼肌抗线粒体抗体(antimitochondrialantibody，AMA)免疫组化染色可见大量破碎样棕褐色肌纤维(raggedbrownfibers，RBFs)，其形态类似MGT染色显示的RRF。(2)电子显微镜下观察：线粒体数量增加和形态结构异常。上述病理特点对线粒体病的诊断具有重要意义。
脑组织大脑皮质中出现广泛的梗死样损害，呈灶状或层状海绵样改变，伴随大脑和小脑中弥散的原纤维性神经胶质增生。电子显微镜下可见血管平滑肌细胞和大脑及小脑血管内皮组织中异常的线粒体沉积。中枢神经系统弥漫而显著的白质胶质增生和小脑皮质颗粒细胞的变性表明了细胞功能障碍的形态学分布。反复的脑卒中样发作则最终导致永久性损害，发生脑皮质萎缩和基底节钙化，颅内多灶性坏死伴小血管增生和星形细胞增多，电子显微镜下可发现颅内血管平滑肌和内皮细胞内线粒体增多，无明显类结晶样包涵体。
诊断
当患者身材矮小或不耐受疲劳，临床有脑卒中样发作表现，影像学检查发现与临床表现相关的责任病灶，生化检查示脑脊液乳酸升高或乳酸丙酮酸异常，肌肉活检MGT染色发现RRF以及SDH染色阳性血管，基因检查发现MELAS的热点或非热点突变，综合以上分析可做出明确诊断。同时要注意了解患者的发育营养状况和家系情况，了解其家系中母系成员是否患有糖尿病、神经性耳聋及心肌病等。另外，要注意MELAS综合征、Leigh病、MERRF、视神经萎缩等多种临床综合征的叠加。该病需与病毒性脑炎、中枢神经系统血管炎、胶质瘤、Fahr综合征、散发的偏瘫性偏头痛等相鉴别。
治疗
关于MELAS综合征的治疗目前多采用综合治疗，以控制临床症状和预防脑卒中样发作为目的。
常用的药物包括：辅酶Q10、硫胺素、ATP、维生素C、维生素E以及维生素K等可提供氧化呼吸链的辅酶，促进能量代谢；依达拉奉可清除自由基；肌酸、肉碱可补充能量代谢的底物；左旋精氨酸可促进氧化亚氮的代谢导致血管舒张，同时对兴奋性氨基酸的毒性作用和自由基的产生起到缓冲作用。
其次，运动康复训练对线粒体病的治疗也有一定帮助，通过有氧耐力运动和阻抗训练方法可使患者临床症状得到改善。
第三，通过降低食物中碳水化合物含量及提高脂肪含量的生酮饮食，有助于丙酮酸脱氢酶复合物缺陷患者的治疗。
第四，积极控制癫痫和预防发热，避免脑卒中样发作的发生。由于目前有效的治疗方法并不多，因此早期诊断和防治并发症是治疗粒体病的重要手段。
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