WendyVite等
作者单位：DivisionofReproductiveEndocrinologyandDepartmentofObstetricsandGynecology,UniversityofRochesterMedicalCenter,Rochester,NewYork
文章来源：FertilityandSterilityVolume,Issue3,March,Pages–
多囊卵巢综合征（PCOS）是一种复杂的终身性疾病，其病因学和病理生理学尚未被完全了解。PCOS女性的临床表现从青春期至更年期可能有所不同，包括月经不规则/停止排卵和雄激素过多症症状，如痤疮和多毛症。在一生中，治疗需求和要求会发生变化。令人遗憾的是，食品和药品管理局所批准的药物中没有单独以PCOS为目的而获得批准的药物，但是PCOS的症状和表现常常可通过一些经批准的药物进行控制，例如口服避孕药适用于痤疮，柠檬酸氯芪酚胺适用于诱导排卵。然而，为了满足PCOS女性的需求，药物的超说明书使用非常盛行。本综述探讨了这些适应证未包括PCOS但已被用于治疗PCOS体征和症状药物的数据。
关键词：多囊卵巢综合征；药物治疗，多毛症，胰岛素抵抗
多囊卵巢综合征的定义有3个标准：雄激素过多症,月经不规则/停止排卵,以及卵巢出现多囊。被称为鹿特丹标准的诊断标准规定，这种疾病的诊断需要符合这些标准中的2项。多囊卵巢综合征的主要症状包括不规则出血、痤疮、多毛症，以及排卵功能障碍。此外，虽然不是诊断的特有部分，但PCOS女性患有与胰岛素抵抗相关的代谢性疾病。据估计，严格测量时，有75%以上的PCOS女性存在胰岛素抵抗。
目前，针对PCOS最常见症状而批准的药物很少，从而导致经批准用于其他适应证药物的超说明书使用。总体而言，目前针对这些药物用于PCOS体征和症状的随机或安慰剂对照试验非常少。然而，鉴于可用选择非常少，当经批准的治疗方法无效或针对指征无经批准的药物可用时，常常使用这些药物。本综述讨论了最常用于PCOS的非食品和药品监督管理局（FDA）批准药物。本综述有条理地列举了治疗常用药物，确认了数种超说明书使用药物针对多种目的用于PCOS。
FDA批准的PCOS治疗药物
目前，FDA未针对PCOS适用证批准专用药物。此外，适用于或经批准用于治疗PCOS常见症状的药物很少，常见症状如月经不规则、痤疮和多毛症。盐酸依氟鸟氨酸1%适用于多毛症和减少面部毛发，以及抑制鸟氨酸脱羧酶。在临床试验中，依氟鸟氨酸减少了不必要的面部毛发，并在减少不必要的毛发方面增加了患者的总体满意度。有证据支持其与激光去除体毛联合使用。含有醋酸炔诺酮、诺孕酯和屈螺酮的口服避孕药被批准用于寻常痤疮，甲羟孕酮适用于调节PCOS中常见的月经不调和闭经。虽然口服避孕药通常似乎对月经调控和痤疮有效，但含有屈螺酮的口服避孕药与血栓风险增加相关。此外，在肥胖PCOS患者中，口服避孕药可能与胰岛素抵抗恶化相关。这些药物的详细情况概括于表1，包括适应证、副作用和作用机制。在本系列中，用于PCOS相关不孕症排卵诱导的经批准和超说明书使用药物均包含在单独的综述中，所以未将其纳入此综述。
针对PCOS常见临床表现的超说明书使用药物
PCOS的最常见症状包括月经周期不规则和多毛症。然而，PCOS还与其他需要治疗的代谢异常相关。PCOS最有挑战性的特征之一是代谢异常高发，特别是胰岛素抵抗发生率高，这与PCOS的病理生理学相关。PCOS女性葡萄糖耐量受损和糖尿病的发生率高。虽然有经批准用于治疗糖尿病的药物，而不论这种糖尿病是否与PCOS相关，但目前没有经批准用于治疗胰岛素抵抗的药物。人们还注意到PCOS女性肥胖率高，这使得代谢图更为复杂，并且对于许多女性来说，这是最令人痛苦一个方面。PCOS女性常常报告有饮食冲动和食欲障碍，这可能与胰岛素抵抗相关，因此她们试图将治疗胰岛素抵抗作为控制这类症状的一种方法。表2总结了美国用于PCOS的超说明书使用主要药物。
二甲双胍、D-手性肌醇和肌醇
超说明书使用治疗PCOS的最常用药物之一为二甲双胍。二甲双胍由最初按说明书用于在PCOS中诱导排卵，已经快速成为治疗该疾病的最常用药物之一。一项Pubmed调查检索出了超过30篇随机试验荟萃分析以及超过70篇系统性综述，这些文献涵盖了二甲双胍在PCOS治疗中的作用，包括排卵诱导、体重减少、月经调控、早产、流产和多毛症。尽管已经完成了大量的分析，但利用二甲双胍治疗PCOS的大型或随机安慰剂对照试验（RCTs）很少，并且由于针对其治疗PCOS有效性的结论性数据很少，这一主张尚存重大争议。二甲双胍是一种胰岛素增敏剂。因为胰岛素抵抗是PCOS病理生理学不可分割的一部分，所以可以合理预期改善胰岛素抵抗将改善许多PCOS症状。针对最大型二甲双胍治疗PCOS试验的综述表明，二甲双胍对PCOS生育结果的治疗作用有限。在唯一一项最大型RCT中，与克罗米酚相比，二甲双胍用于PCOS治疗未能改善生育能力。对于月经周期调节这一适应证，荟萃分析表明二甲双胍与安慰剂相比可改善月经模式。但值得注意的是，这些研究的规模相对较小（n＜30）并伴有显著的异质性，从而增加了人们对这些结果可靠性的担忧。在一些随机试验中，与口服避孕药相比，二甲双胍治疗并未有效改善月经模式。关于多毛症，二甲双胍与安慰剂或口服避孕药相比，未观察到显著效益，从而表明其不应被用于在PCOS中减少多毛症。其他文献对二甲双胍用于不孕症的数据进行了详细综述，但荟萃分析对二甲双胍治疗不孕症的有效性存在分歧，并且检验活产的最大型随机试验显示，二甲双胍治疗无效益。内分泌协会指导原则反对将其用于排卵诱导，虽然澳大利亚联盟指导原则认为对于体重指数(BMI)≤30kg/m2的女性或与克罗米酚联合使用可能有效益，但是对于BMI＞30kg/m2的女性，则推荐使用克罗米酚而不是单独使用二甲双胍。没有证据表明二甲双胍影响PCOS的流产发生率，然而早期数据表明其可能对预防早产有一定效益。
鉴于胰岛素抵抗对代谢的影响以及PCOS中的已知心血管风险因素，有理由考虑利用二甲双胍治疗改善心血管代谢风险。在因葡萄糖耐量受损而有患糖尿病风险的普通人群中，二甲双胍显著降低了发生糖尿病的风险。PCOS女性被纳入糖尿病风险增加的风险人群中，但在PCOS中，二甲双胍的这一适应证未经过严格研究。目前几乎没有证据证明二甲双胍增加了PCOS女性因糖尿病风险减少造成生活方式改变所带来的效益。总体而言，二甲双胍治疗PCOS的作用还不甚明确，可用的高质量数据有限。需要更多精心设计的严格试验对二甲双胍用于PCOS的可能效益进行评估。
D-手性肌醇是一种存在于肌醇磷酸化聚糖中的肌醇同分异构体，是胰岛素作用的推荐介质。相关的同分异构体是肌肉肌醇。这两种建议使用的胰岛素增敏剂均已在PCOS人群中进行了试验，然而使用安慰剂进行对照的研究很少。由于缺乏规模适当的随机试验，尚不能对这些药物进行荟萃分析。在对两项包括D-手性肌醇和肌醇的随机研究进行回顾时，证明改善排卵的证据非常有限。改善代谢参数或生殖激素的证据不足。一项使用肌醇异构体的小型随访试验还表明排卵有所改善。总体而言，支持在PCOS中使用肌醇异构体改善代谢或生殖能力的证据有限。
噻唑烷二酮类
被称为噻唑烷二酮类的药物组被批准用于治疗2型糖尿病。这类药物是过氧化物酶体-增殖体激活受体γ激动剂，与降低外周及肝脏胰岛素抵抗、肝葡萄糖输出量，以及增加胰岛素依赖性葡萄糖清除相关。由于可改善胰岛素抵抗，这类药物已被用于治疗PCOS。美国最初批准的噻唑烷二酮类药物中，曲格列酮因肝毒性已退市，目前在美国只有罗格列酮和吡格列酮可以使用。由于可能引起胎儿生长受限，两种药物均被FDA归入妊娠期C类用药。还有证据表明使用这些药物会增加体重。本综述未包括曲格列酮相关数据，因为其在美国已不再使用。
有关利用这类药物治疗PCOS的现有RCTs有限。在一项研究中，罗格列酮与月经模式改善相关，并且对血清睾酮水平的影响极小。在一项小型RCT中，罗格列酮改善了脂联素和抵抗素的代谢指标，这与胰岛素抵抗改善引起的血清游离脂肪酸减少相关。研究人员还针对青春期PCOS女性的罗格列酮使用进行了研究。与口服避孕药相比，罗格列酮改善了肥胖青少年的心血管风险。在小型RCT中，吡格列酮改善了月经模式（总共70名随机患者）。但是，其对生殖激素的改善极小。在一项针对PCOS年轻女性的小型RCT中，吡格列酮显著改善了胰岛素作用的测量结果，GnRH激动剂刺激降低了卵巢的雄激素过多反应。总体而言，数据表明对月经有适度改善，并且对生殖激素影响相对较小，但是考虑到副作用，包括使用该药所观察到的体重增加和对妊娠的潜在风险，其对育龄期未患糖尿病女性PCOS的治疗作用有限。
胰高血糖素样肽1受体激动剂和类似物
胰高血糖素样肽1（GLP1）是一种肠降血糖素，或肠肽类激素，其在口服葡萄糖时能增加胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，延迟胃排空，并且减少食物摄入和食欲。胰岛素抵抗状态患者中所观察到活性GLP1水平较低，如2型糖尿病、PCOS和瘦型PCOS。GLP1受体激动剂和类似物可改善葡萄糖稳态以及减少体重。艾赛那肽是一种短效GLP1受体激动剂，一项小型随机试验对其进行了评估，该试验在患有PCOS和胰岛素抵抗的超重女性中评估了艾赛那肽单独使用、二甲双胍单独使用，或艾赛那肽和二甲双胍联合使用。60名患者被随机分组，有42名患者完成研究。与艾赛那肽单独使用及二甲双胍单独使用相比，艾赛那肽和二甲双胍联合使用24周改善了月经周期、排卵率、游离雄激素指数、胰岛素敏感度，并减少了体重与腹部脂肪。利拉鲁肽是一种长效CLP1类似物，具有与CLP1相似的氨基酸序列。一项小型随机试验对利拉鲁肽和二甲双胍联合使用进行了评估，试验对象为使用二甲双胍未能减少体重的非糖尿病型肥胖PCOS女性。40名患者被随机分组，有36名患者完成研究。联合治疗12周致使平均体重减少6.5±2.8kg，这一结果显著高于利拉鲁肽单独使用(3.8±3.7kg)和二甲双胍单独使用时(1.2±1.4kg)所观察到的结果。此外，联合用药组的腰围显著下降。一个更大型患有PCOS和胰岛素抵抗的超重和肥胖女性队列报告称体重显著减少，这些患者通过利拉鲁肽、二甲双胍和生活方式调整进行治疗。利拉鲁肽的常见不良反应包括短暂的恶心(11%～48%)和呕吐(4%～15%)。与利拉鲁肽单独使用相比，利拉鲁肽和二甲双胍联合使用似乎未增加恶心和呕吐的发生率。虽然呕吐可能有助于造成使用利拉鲁肽所观察到的体重减少，但在使用利拉鲁肽时未发生呕吐的患者中观察到了显著的体重减少。利拉鲁肽可能通过改变PCOS女性的饮食行为引起体重减少。在使用利拉鲁肽12周后，针对肥胖型PCOS女性的3因素饮食问卷调查测量显示，不加控制的饮食和情绪化饮食有所减少。虽然这些药物有希望用于治疗与PCOS相关的胰岛素抵抗和肥胖，但还需要针对PCOS女性进行更大规模的安慰对照研究。进一步研究应该针对使用GLP1激动剂和类似物治疗的PCOS女性的长期体重减少、生殖结果和胰腺炎风险进行评估。
他汀类药物
他汀类药物抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶，并减少胆固醇的产生，其为性甾体的前体。他汀类药物通过降低雄烯二酮和睾酮生物合成以及抑制膜细胞生长来改善高雄性素血症。尽管存在这些有益影响，但尚无证据证明他汀类药物能改善PCOS女性的月经规律、排卵率、多毛症或痤疮。此外，一项RCT在PCOS女性中对阿托伐他汀与安慰剂进行对比，试验发现治疗6个月后胰岛素敏感性降低。鉴于他汀类药物的副作用（肌病、肝功能障碍、葡萄糖代谢受损）、致畸性和有效替代药物的可用性，他汀类药物不应用于治疗PCOS女性的高雄性素血症。已证明，他汀类药物单独使用或与二甲双胍联合使用可减少PCOS女性的C-反应蛋白、甘油三酯以及全部和低密度脂蛋白胆固醇水平，并可考虑利用其治疗不想妊娠PCOS女性的血脂异常。
抗雄激素类氟他胺、非那雄胺和螺内酯
PCOS的标志特征之一是雄激素过多症。多毛症是一种具有挑战性的疾病，可单独造成PCOS女性的苦恼。因此，数种抗雄激素药物已被推荐用于控制PCOS的这类症状，如痤疮和多毛症。目前，研究抗雄激素类氟他胺、非那雄胺和螺内酯的RCT有限。
氟他胺是一种非甾体类抗雄激素药物，其抑制雄激素的摄取和雄激素与靶组织的结合。虽然FDA批准氟他胺作为口服疗法用于治疗前列腺癌，但其所具有的经过充分研究的其他效益之一是减少多毛症。几项研究连续使用6～12个月氟他胺对多毛症影响的RCT报道称，Ferriman-Gallwey评分平均减少9～10分。常用剂量为～mg/d。效益不只限于多毛症，然而关于其其他用途的数据更加不一致。一项评价氟他胺对PCOS女性排卵影响的研究发现，治疗显著增加了排卵周期和规律月经周期的百分比。与之相反，一项评价其对青春期雄激素过多症女性影响的非对照试验发现，虽然氟他胺使多毛症评分和睾酮水平显著减少，但是对月经周期模式无显著影响。作为通过对抗这种综合征中高雄激素和高胰岛素两种特征治疗PCOS疾病谱的一种方法，氟他胺和二甲双胍联合使用已在文献中获得北京治疗白癜风的公立医院白癜风怎样治疗
